"GRANULOMATOSIS EN EL APARATO RESPIRATORIO"

Domínguez Juncal, L.M.
Martín Egaña, M.T.
Ruanova Suárez, S.*
Servicios de Neumología y *Medicina Interna
Hospital "Juan Canalejo"
La Coruña

INTRODUCCIÓN

Desde el punto de vista nosológico y genérico, las enfermedades granulomatosas constituyen una extensa gama de procesos cuyo denominador común es la presencia de granulomas como lesión histológica básica. Desde el punto de vista etiológico, las granulomatosis constituyen una respuesta inespecífica frente a una gran variedad de agentes de todo tipo, algunos bien establecidos y otros todavía desconocidos. Estos agentes, por su acción persistente de tipo antigénico, o simplemente irritante o por ser difícilmente degradables y poco solubles, darían lugar, a través de distintos mecanismos de tipo inmunológico, a este tipo de inflamación crónica focal organizada en forma de granulomas. La finalidad de éstos sería el secuestrar o encerrar en su interior el agente lesivo responsable.

Como puede observarse en la tabla 1 , el número de enfermedades asociadas con inflamación granulomatosa es amplio y su etiología variada, pudiendo deberse a causas infecciosas, sustancias orgánicas e inorgánicas, y trastornos idiopáticos. Cualquier órgano puede afectarse poi un proceso granulomatoso, siendo el pulmón uno de los más frecuentes. Las enfermedades granulomatosas, y sobre todo las no infecciosas, son de díficil manejo y en su tratamiento requieren, a menudo, la utilización de fármacos inmunosupresores con graves efectos secundarios.

Es importante no olvidar que pueden existir granulomas asociados a neoplasias como linfomas, seminomas, disgerminomas de ovario, pinealomas y granuloma nasal maligno, enfermedad de Hodgking y también linfadenopatías locorregionales en carcinomas de pulmón, estómago, útero y mama.

TABLA 1.- Enfermedades asociadas con inflamación granulomatosa

BACTERIAS HONGOS HELMINTOS Tuberculosis Lepra Sífilis Brucelosis Fiebre Q Actinomicosis Mononucleosis Blastomitosis Criptococosis Histoplasmosis Aspergilosis Candidiasis Triquinosis Filariasis Schistosomiasis Toxocariasis Leishmaniosis Neumonitis por hipersensibilidad SUSTANCIAS INORGÁNICAS SUSTANCIAS ORGÁNICAS IDIOPÁTICAS Silicosis Beriliosis Zirconio Talcosis Neumonitis por hipersensibilidad Sarcoidosis Enf. de Crohn G. Wegener G. Linfomatoidea G. Eosinófilo G. Churg-Strauss Cirrosis biliar primaria Artritis reumatoide

¿QUÉ ES EL GRANULOMA?

El granuloma puede definirse como la acumulación focal de células inflamatorias, sobre todo de estirpe mononuclear fagocítica, que tiene lugar como respuesta inflamatoria crónica a antígenos persistentes. Aunque existen formas mixtas, desde un punto de vista funcional la mayor parte de los granulomas pueden incluirse en uno de estos dos grandes tipos: granulomas tipo cuerpo extraño y granulomas tipo hipersensibilidad. Las diferencias entre ellos se recogen en la tabla 2.

TABLA 2.- Diferencias entre los dos tipos principales de granulomas.

TIPO CUERPO EXTRAÑO TIPO DE HIPERSENSIBILIDAD Agentes productores Respuesta tisular Composición celular Recambio celular Tamaño Producción de IL-2 Escasa antigenicidad Moderada Macrófagos Bajo Pequeño Escasa Escasa antigenicidad Intensa Macrófagos Linfocitos T/B Eosinófilos / Neutrófilos Elevado Grande Inportante

Independientemente de su etiología, las células que predominan en los granulomas son las de la serie mononuclear fagocítica (figura 1). Según criterios morfológicos pueden distinguirse tres variedades: macrófagos activados, células epitelioides y células multinucleadas. Estas últimas se distinguen morfológicamente en dos tipos, funcionalmente similares: células gigantes (en los granulomas tipo cuerpo extraño) y células de Langhans (en los granulomas tipo hipersensibilidad). Junto a las células de la serie mononuclear fagocítica, suelen encontarse en los granulomas otros tipos celulares, entre los que podemos citar los linfocitos T y B (en regiones periféricas), los eosinófilos (p.e., en aquellos casos en los que el antígeno es parasitario) y algunos fibroblastos (cementando el granuloma).

Figura 1.- Detalle de granuloma con célula de Langhans(*) y células epitelioides(¤).

El proceso de formación de los granulomas traduce la respuesta inmunológica a antígenos persistentes. La primera célula que entra en contacto con estos agentes en el alvéolo es el macrófago alveolar. Allí realiza las conocidas funciones de fagocitosis y destrucción intracelular, lo que llevaría a la destrucción parcial del antígeno ; también presenta a los linfocitos T epítopos del antígeno y libera la interleucina 1 (IL-1). Como consecuencia de estos fenómenos, se produce una respuesta quimiotáctica de los linfocitos T (inducida por la IL-1 sobre todo) y una activación linfocitaria. Esta estimulación induce la secreción de un gran número de interleucinas las cuales atraerán monocitos desde la sangre periférica, activarán a los macrófagos alveolares y a los monocitos reclutados, inducirán la fusión de los macrófagos alveolares y estimularán la producción de inmunoglobulinas por los linfocitos B. Todos estos fenómenos dan lugar a la formación de un granuloma, cuya finalidad es la destrucción del antígeno causal.

ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS PULMONARES

El número de enfermedades asociadas con inflamación granulomatosa es amplio y su etiología variada, pudiendo deberse a causas infecciosas, sustancias orgánicas e inorgánicas y transtornos idiopáticos. Algunos granulomas poseen características que los hacen más sugestivos de una enfermedad en concreto, como sucede en el caso de la tuberculosis, en que éstos contienen necrosis caseosa y se disponen de forma confluente (figura 2). Sin embargo, únicamente la identificación del agente causal del granuloma permite establecer su diagnóstico etiológico. La utilización de técnicas de tinción y cultivo de micobacterias y hongos permite excluir infecciones granulomatosas. La distribución perilinfática de los granulomas, siguiendo los septos interlobares, es más frecuente en la sarcoidosis. La presencia de granulomas poco circunscritos, con neumonitis intersticial que se extiende fuera de los granulomas, junto a inflamación peribronquiolar y áreas de bronquiolitis obliterante apoya la sospecha diagnóstica de neumonitis por hipersensibilidad.

Figura 2.- Panorámica de numerosos granulomas, alguno de ellos con necrosis central. (*) (Hex40).

En las tablas 3 y 4 pretendemos resumir algunas de las características histológicas y radiológicas diferenciales de las enfermedades granulomatosas pulmonares más frecuentes. A continuación, expondremos de forma resumida diversos aspectos clínicos, diagnósticos o terapéuticos de algunas de ellas. No es objetivo de este artículo realizar una revisión de cada una de ellas. Para ello, se remite al lector interesado a las referencias incluidas en el apartado de bibliografía seleccionada.

TABLA 3.-Hallazgos histológicos en las enfermedades granulomatosas pulmonares más frecuentes

TABLA 4.-Hallazgos radiológicos en las enfermedades granulomatosas pulmonares más frecuentes.

TUBERCULOSIS

La Tuberculosis (TB) constituye un problema de salud a nivel mundial. La aparición de la infección por VIH ha tenido un impacto importante sobre la TB, interfiriendo el curso que desde hace más de 100 años había tomado la TB hacia su autoeliminación .La incidencia de la TB en España no se conoce bien, pero se calcula una tasa en torno a 70 casos por 100.000 habitantes-año y en aumento en los últimos años. España es el país de Europa en el que más casos de TB se detectan entre los enfermos con SIDA. Nuestro país está comenzando a pagar su cuota por no haber puesto en marcha los medios adecuados para intervenir sobre la evolución de la tuberculosis. Con un tercio de la población infectada, es fácilmente deducible que la TB permanecerá entre nosotros durante varias generaciones.

La Atención Primaria constituye el primer nivel asistencial con el que entran en contacto los pacientes tuberculosos y es fundamental para garantizar la eficacia de las medidas para el control de la TB. De su funcionamiento adecuado y de su interrelación con el nivel especializado dependerá el éxito de estas medidas. Las funciones de la Atención Primaria han sido claramente definidas en el "Consenso Nacional para el control de la Tuberculosis en España". Su actividad se desarrollará en colaboración con el nivel especializado mediante:

1.- La identificación de los posibles casos de enfermedad, manteniendo siempre un elevado índice de sospecha de tuberculosis.
2.- Estudio radiológico del tórax cuando proceda.
3.- Recogida de muestras de esputo en los pacientes sintomáticos respiratorios para estudio bacteriológico cuando proceda.
4.- Estudio de los contactos de enfermos bacilíferos.
5.- Tratamiento y seguimiento de los casos iniciales.
6.- Notificación de casos.
7.- Estudio y evaluación de los grupos de riesgo de su área de acción.
8.- Derivación a nivel especializado de los casos que lo requieran tales como diagnóstico complejo, fallo terapéutico, intolerancia a fármacos y, en general,aquellos pacientes que por su complejidad o gravedad requieran tratamiento individualizado o cuando un tratamiento correcto de un caso inicial no se pueda garantizar.

No entra dentro de las posibilidades de este apartado realizar una revisión de una enfermedad tan antigua como el hombre y, quizás, incluso anterior a él, sobre la que existe un torrente de artículos y, libros que exponen de forma exhaustiva y clara los conocimientos actuales. Se remite al lector a Consenso Nacional y a las Normativas de las Recomendaciones SEPAR, citadas en la bibliografía seleccionada. Estos documentos representan unos excelentes trabajos, con recomendaciones concretas y precisas basadas en la experiencia colectiva y en el conocimiento profundo y actualizado de la información científica disponible, periódicamente actualizada. Resaltar, de acuerdo con otros autores, que en tuberculosis, la falta de experiencia y el conocimiento sólo adquirido por la lectura de las revistas científicas pueden ser elementos muy perjudiciales para conseguir el control de la enfermedad.

SARCOIDOSIS

La Sarcoidosis (S) es un transtorno granulomatoso multisistémico de causa desconocida, caracterizado por un incremento de los procesos inmunes celulares en los lugares afectos. La preferente afección de adultos jóvenes, la frecuente presentación clínica bajo la forma de adenopatías hiliares bilaterales, infiltrados pulmonares o lesiones cutáneas u oculares (además de óseas, cardíacas, hepatoesplénicas, ganglionares o parotídeas) y la importancia diagnóstica de los hallazgos radiológicos, de la hipercalciuria, de las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada (como la tuberculina), de la reacción de Kveim-Siltzbach o del estudio anatomopatológico del material biópsico (granulomas epitelioides no caseificantes) han sido los datos de máximo interés resaltados en todas las definiciones.

La enfermedad puede presentarse de forma aguda o crónica, aunque cursa de forma asintomática hasta en un 20% de los casos. La forma aguda se caracteriza por afección del estado general como fiebre, astenia y anorexia, no siendo infrecuentes los síntomas respiratorios como la disnea, tos o dolor torácico. El síndrome de Lofgren consiste en adenopatías hiliares y eritema nodoso, generalmente acompañado de artralgias. El síndrome de Heerfordt se define por fiebre, parotiditis, uveítis anterior y parálisis facial. En la forma crónica, los síntomas están referidos al aparato respiratorio de forma casi exclusiva y generalmente indican daño pulmonar irreversible.

El diagnóstico de la S se establece con seguridad cuando unos datos clínicos, radiológicos y de exploración funcional respiratoria congruentes se apoyan en la demostración histológica de granulomas epitelioides no caseificantes dispersos en más de un órgano, siempre y cuando hayan sido descartadas previamente otras granulomatosis. Las variadas manifestaciones clínicas de la S y sus distintas formas de presentación, tanto en cuanto a su extensión como a su intensidad o progresión, pueden dificultar enormemente la sospecha diagnóstica. Pero, ¿qué tejido debe biopsiarse? La mayoría de los autores parecen coincidir en que la biopsia pulmonar transbronquial es, en el momento actual, por su alta rentabilidad, el procedimiento de elección. Su rendimiento diagnóstico oscila en torno a un 60%, cuando la radiología de tórax es normal, y alcanza el 80-90% cuando es patológica.

Los factores que determinan el curso clínico -regresión o progresión- y el pronóstico de la S no son conocidos. Muchos casos, sobre todo si son asintomáticos, remiten espontáneamente. Hasta un 70-80% de los pacientes con manifestaciones clínicas se curan en el plazo de dos a tres años. Un 20-30% siguen un curso crónico, con deterioro progresivo de la función pulmonar o de otros órganos. La fibrosis se establece en un 10% de los casos. La mortalidad global se sitúa en torno a un 5% y suele producirse por insuficiencia respiratoria, hemoptisis, arritmias cardíacas o fracaso renal. Son índices de peor pronóstico la severidad clínica inicial, el comienzo insidioso y progresivo de la sintomatología y la existencia de enfermedad extratorácica manifiesta (excepto el éritema nudoso).

En los últimos años se ha insistido mucho en la utilidad de los denominados "marcadores de actividad", pero su significado dista mucho de haber sido fijado. Su aplicación a la clínica y al manejo terapéutico de los enfermos es objeto de controversia. Bajo esta denominación de "marcadores de actividad " se incluyen a los tres procedimientos siguientes: gammagrafía pulmonar y corporal con Galio 67, lavado broncoalveolar (BAL), y determinación de la actividad sérica del enzima conversor de la angiotensina (ECA).

El empleo de corticoides está plenamente aceptado en aquellos casos que se acompañan de adenopatías periféricas, iridociclitis, coriorretinitis, mono o poliartritis, lupus pernio, nódulos cutáneos, hepatitis, miocarditis, alteraciones del ritmo cardíaco y alteraciones a nivel del SNC entre otros, y sobre su acción beneficiosa no quedan dudas tras comprobar la regresión espectacular de ciertas formas cutáneas y de la afectación parenquimatosa alveolar. No existe el mismo consenso en lo que se refiere a su utilidad en la forma de presentación sólo endotorácica de la enfermedad. En la 9ª Conferencia Internacional, celebrada en 1981, se recomendó adoptar una actitud expectante durante el primer año sólo en aquellos casos asintomáticos de S en estadio I, iniciando el tratamiento con corticoides si no remiten las alteraciones radiológicas o si se deteriora la función pulmonar. Los estadios II y III deberían ser tratados siempre.

La pauta de tratamiento propuesta por Morera consiste en la administración de metilprednisolona a dosis de 40 a 60 mg al día en función de un peso inferior o superior a 60 kg durante 6 semanas. A continuación se disminuyen 5 mg semanales hasta conseguir una dosis de mantenimiento de 8 a 12 mg al día o de 16 mg a días alternos hasta completar 6 meses. Dos trabajos recientes muestran que la metilprednisolona, a igualdad de niveles plasmáticos que la prednisona, penetra en el tejido pulmonar en una mayor concentración, por lo que puede ser más eficaz.

Recientemente se ha utilizado un corticoide inhalado, la budesonida, en pacientes con S en estadios II y III a dosis que oscilan entre los 600 y 1200mcg cada 12 horas con la intención de reemplazar total o parcialmente a los corticoides orales, con resultados esperanzadores que se deberán confirmar en próximos estudios.

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

Las Neumonitis por hipersensiblidad (NH) son un conjunto de entidades clinicas causadas por la inhalación repetida de sustancias órganicas que, en ciertos individuos, desencadenan una reacción inflamatoria de la pared alveolar, del intersticio y de los bronquiolos, de marcado predominio monocítico-macrofágico, que se acompaña frecuentemente de la presencia de granulomas. La primera referencia de esta entidad fue realizada por Ramazzini en 1713 en los tratantes de grano. La descripción del pulmón del granjero, enfermedad líder de estas entidades, fue realizada por Campbell en 1932. Reed, Sosman y Barbee fueron quienes describieron en 1965 el primer caso del pulmón del cuidador de aves, la NH que con más frecuencia se diagnostica en nuestro medio. Existen en la actualidad más de 30 fuentes ambientales y ocupacionales descritas como productoras de NH (tabla 5), y posiblemente la lista se ampliará en un futuro ya que constantemente se describen nuevas entidades.

TABLA 5.-Neumonitis por hipersensibilidad (Tomada de Morell)

ENFERMEDAD FUENTE ANTIGÉNICA ANTÍGENO Pulmón del granjero Heno enmohecido M. faeni, T. vulgaris, Aspergillus Pulmón del cuidador de aves Palomas, periquitos, etc. Proteínas séricas, excrementos Pulmón de nácar Conchas marinas, perlas Proteínas NH por acondicionador de aire Acondicionadores, humidificador Termoactinom., protozoos,... Suberosis Corcho enmohecido Polvo de corcho, Penicillum Pulmón del cuidador de setas Setas en cultivo T. Vulgaris, Faeni r. Espartosis Esparto Absidia sp, Mucor sp. NH por soja Soja Proteínas de soja NH por Candida Heno húmedo, otros materiales Candida albicans Enfermedad del polvo de madera Ramín (Gonystylus bancanus) P. del humidificador doméstico Agua contaminada Bacterias, hongos, protozoos Enfermedad de los graneros Trigo, etc, contaminados Sitophilus granarius Enf. del trabajador de pulpa de madera Pulpa enmohecida Alternaria P. de los lavadores de queso Moho de queso Penicillum casei, Acarus siro P. de los trabajadores de harina de pescado Fábrica de harina de pescado Harina de pescado P. de limpiadores de embutidos Embutidos enmohecidos Penicillum, Aspergillus P. de los trabajadores de fertilizantes Detritus de plantas Streptomyces albus Enfermedad de los procesadores de tabaco Tabaco Aspergillus Pulmón de los peleteros Pieles de astracán, zorro Polvo de la piel P. de los trabajadores del café Grano de café Polvo de café P. inhalación polvo de hipófisis "Rapé" de hipófisis Hormona pituitaria Enfermedad de techos de paja de NG Techo de paja Streptomyces olivaceus Pulmón de los detergentes Detergentes enzimáticos Bacillus subtilis Enf. cuarteadores de pimentón Polvo de pimentón Mucor stolonifer Aerosol de agua contaminada Escape de agua contaminada 6 hongos diferentes P. de tomadores de sauna Agua contaminada Pullularia Pulmón de isocianato Espuma, adhesivos, pinturas Isocianato P. de cuidadores de roedores Ratas viejas Proteínas de orina Enfermedad cóptica Envolturas de momias Alveolitis de verano en Japón Humedad interior Rhodotortula rubra Sequiosis Serrín enmohecido Grafium, Pullularia pullulans Enf.de descortezadores de arce Corteza de arce húmeda Cryptostoma corticale P. de operarios de máquina Fluidos refrigerantes y lubrificantes Pseudomona fl., Aspergillus n. Bagazosis Bagazo (caña de azúcar) T. vulgaris, M. sachari P. de los trabajadores de malta Malta, cebada enmohecida A. clavatus, A. fumigatus Pulmón de los peluqueros Trichosporum cutaneum

Las manifestaciones clínicas, anatomopatológicas y radiológicas de las NH son muy similares entre sí, con independencia del agente etiológico responsable. Sus tres formas de presentación, aguda, subaguda y crónica, dependen de la frecuencia e intensidad de la exposición, grado de respuesta inmunológica del individuo y características de la partícula inhalada. Exposiciones intermitentes pero intensas generan una forma aguda que simula clínicamente un cuadro pseudogripal (fiebre, escalofríos, artromialgias, tos seca y disnea progresiva)que aparece unas 2 ó 3 horas después de la exposición; la anatomía patológica demuestra un exudado intraalveolar de células inflamatorias y una neumonitis intersticial de predominio peribronquiolar, y la radiología un patrón alveolar de predominio en campos inferiores (figura 3 ). Exposiciones continuadas pero no tan intensas dan lugar a la forma subaguda, de comienzo insidioso y cuadro clínico similar pero más atenuado; la anatomía patológica revela una neumonitis intersticial crónica granulomatosa de distribución irregular y predominio peribronquiolar, y la radiología se caracteriza por un patrón intersticial reticular o retículo-nodular en campos medios y bases pulmonares (figura 4). Finalmente, exposiciones a concentraciones bajas de antígeno durante períodos prolongados de tiempo dan lugar a la forma crónica, muchas veces indistinguible de la enfermedad pulmonar intersticial crónica.

Figura 3.- Imagen de TAC que muestra infiltrado alveolar bilateral correspondiente a la forma aguda de neumonitis por hipersensibilidad.

Figura 4.- Imagen de TAC de patrón intersticial micronodular correspondiente a una forma subaguda de pulmón de cuidador de palomas.

La demostración de anticuerpos séricos frente a antígenos de polvos orgánicos es una parte importante en el diagnóstico de las NH. Su presencia indica exposición, pero no necesariamente la existencia de enfermedad. Tampoco su negatividad excluye el diagnóstico. Las pruebas cutáneas especifícas también son útiles en el diagnóstico, si bien algunos expertos consideran que su especificidad es baja.

El hallazgo en el análisis del líquido de lavado broncoalveolar (LBA) de una marcada linfocitosis, representada en su mayoría por linfocitos T, con predominio de linfocitos CD8+, es altamente sugestiva de NH, siendo el cociente CD4/CD8 bajo, usualmente inferior a 1'0. Una elevada linfocitosis en el LBA asociada a incrementos de mastocitos > 1% puede ser un indicador diagnóstico de NH, y se produce cuando la exposición al antígeno es reciente o mantenida.

El diagnóstico de NH se realiza en la mayoría de los casos por una clínica sugestiva, una historia de exposición a una sustancia reconocida, los hallazgos en la exploración física y el funcionalismo pulmonar, una radiología compatible y la presencia de anticuerpos frente al antígeno. En el caso de que sea posible una retirada del paciente del ambiente antigénico, objetivando una mejoría clínica y funcional, podemos considerar el diagnóstico como cierto.

En los casos que plantean mayores dificultades, los resultados del LBA y de la prueba de provocación pueden ser fundamentales en la confirmación del diagnóstico. En raras ocasiones se requiere la práctica de una biopsia pulmonar quirúrgica. Muchos de los casos en los que el diagnóstico de NH se establece tras el estudio histológico de una biopsia pulmonar quirúrgica corresponden a procesos pulmonares intersticiales en los que inicialmente no se sospechó esta etiología, o aquellos casos en que a pesar de existir la sospecha no se tenía la confirmación por diversos motivos.

ENFERMEDAD CRÓNICA POR BERILIO

El berilio es el cuarto elemento más ligero y tiene propiedades físicas importantes. Es fuerte, duro y resistente al calor y la corrosión. Emite neutrones al ser bombardeado con partículas alfa. Es transparente a los rayos x. La fosforescencia del óxido de berilio, al recibir radiaciones externas, hizo que se utilizase como fuente de iluminación. La Enfermedad Crónica por Berilio (ECB) fue descrita en los Estados Unidos en 1946 por Hardy y Tabershaw en trabajadores de fabricación de lámparas fluorescentes. Actualmente se emplea sobre todo en la obtención de aleaciones metálicas. Tiene importancia en las investigaciones sobre energía nuclear y también se usa en la fabricación de los tubos electrónicos y de rayos X. De igual forma se emplea en los vehículos y los instrumentos para la exploración espacial.

El berilio ingresa en el organismo por inhalación. Tras combinarse con las proteínas, se diatribuye por el torrente circulatorio y se almacena en hígado, bazo y huesos, de los que va siendo excretado con lentitud. En la mayoría de los casos la ECB aparece sin una fase aguda precedente y comienza de 5 hasta 20 años, o incluso más, después de suspender la exposición al berilio.

La ECB se caracteriza por una neumonitis granulomatosa que progresa hacia la fibrosis pulmonar. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, incluyendo disnea progresiva, tos seca y síndrome general. Como en otras enfermedades granulomatosas puede producirse hipercalcemia e hipercalciuria. La radiología de tórax puede ser normal o mostrar adenopatias hiliares e infiltrado reticulonodular o en vidrio deslustrado.

El diagnóstico de la ECB se basa en la historia de exposición al berilio, la positividad del test proliferación linfocítica al berilio (TPLB) en sangre o lavado broncoalveolar, y la presencia de granulomas no caseificantes en la biopsia pulmonar. El TPLB en sangre tiene de 7 a 25% de falsos negativos, por lo que ante su negatividad y en caso de sospecha de ECB debe realizarse en el lavado broncoalveolar. Los pacientes con TPLB en sangre positivo pero sin patología pulmonar se considera que tienen sensibilización al berilio sin ECB. Aproximadamente 5-10% de los pacientes con ECB puede tener falsos negativos en la biopsia transbronquial, precisando repetir la broncoscopia o realizar una biopsia por videotoracoscopia. Estos falsos negativos de la biopsia transbronquial deben sospecharse si el porcentaje de linfocitos del lavado broncoalveolar es elevado (> 20%). Deben obtenerse un mínimo de 6 a 8 tomas biópsicas para aumentar la rentabilidad diagnóstica.

Los corticoides, a dosis de 20 a 40 mg diarios de metilprednisolona, son el tratamiento de elección de los pacientes con ECB. Los pacientes sensiblizados a berilio, pero sin ECB no deben recibir tratamiento esteroide, sino que deben ser monitorizados anualmente para descartar su evolución a ECB

ANGEITIS Y GRANULOMATOSIS PULMONARES

En 1973 Liebow introdujo el término de angeítis y granulomatosis pulmonares para definir un grupo de lesiones caracterizadas por necrosis tisular acompañada de reacción granulomatosa y vasculitis. Bajo este epígrafe se reunieron varios procesos (Tabla 6) que presentaban entre sí sustanciales diferencias clínicas, histológicas y patogénicas. Pero, ciertamente, este concepto ayudó mucho a entender una serie de entidades que compartían un patrón morfológico caracterizado por infiltración celular de las paredes de los vasos (angeítis) y cambios necróticos y organizativos del parénquima pulmonar (granulomatosis). La tabla 7 resume las características diferenciales más importantes entre estas entidades.

TABLA 6.-Clasificación de las Angeitis y Granulomatosis Pulmonares

Granulomatosis de Wegener Angeitis granulomatosa y alérgica de Churg-Strauss Granulomatosis linfomatoide Angeitis y granulomatosis linfocítica benigna Granulomatosis necrotizante sarcoidea y Vasculitis granulomatosa asociada a Sarcoidosis Granulomatosis broncocéntrica Vasculitis granulomatosa asociada a granulomas infecciosos (TB, hongos, etc.)

TABLA 7.- Diagnóstico diferencial de las Angeitis y Granulomatosis pulmonares.

GW GACS GNS NEC GBC INF ASMA - ++ - ++ + - EOSINOFILIA PERIFÉRICA - ++ - + + - ENF. EXTRAPULMONAR + + - - - +/- EOSINOFILIA PULMONAR +/- ++ - ++ + - GRANULOMAS SARCOIDEOS raros raros ++ +/- +/- + GRANULOMAS BRONQUIALES + + + - ++ + MICROORGANISMOS - - - - + +

GW: Granulomatosis de Wegener; GACS: Granulomatosis alérgica de Churg-Strauss; GNS: Granulomatosis necrotizante sarcoidea; NEC: Neumonía eosinófila crónica; GBC: anulomatosis broncocéntrica; INF: granulomas infecciosos.

Granulomatosis de Wegener
La Granulomatosis de Wegener (GW) es una enfermedad de etiología desconocida que se caracteriza por la presencia de vasculitis granulomatosa necrotizante del aparato respiratorio superior e inferior, glomerulonefritis y vasculitis de pequeño vaso de variable distribución. Es poco frecuente y su incidencia real no se conoce con exactitud, pero se estima que es de 0'4/100.000 habitantes. En la mayoría de los casos, se manifiesta en la cuarta o quinta década de la vida. Predomina ligeramente en el sexo masculino, con una proporción de dos varones por mujer.

La GW se presenta generalmente con síntomas referidos a la vía aérea superior, en forma de sinusitis, rinorrea, obstrucción nasal, afonía, gingivitis y deformación del tabique nasal en silla de montar. Otros síntomas de presentación son: cefalea, sindrome constitucional, artromialgias y lesiones cutáneas. El pulmón es el órgano que se afecta con más frecuencia en la GW evolucionada, manifestándose como tos, disnea, hemoptisis o dolor torácico. La radiología de tórax muestra la presencia de nódulos pulmonares sin niguna localización típica, que tienden a la cavitación y que pueden ser transitorios (figura 5). La afección renal es el requisito indispensable para la GW evolucionada. Se presenta con alteraciones del sedimento urinario, principalmente hematuria, proteinuria y cilindruria. Posteriormente puede evolucionar a insuficiencia renal terminal. La frecuencia de afección de otros órganos se muestra en la tabla 8.

TABLA 8.- Frecuencia de afectación de distintos órganos en la GW

ÓRGANO % Pulmón 100 Senos paranasales 95 Nasofaringe 91 Tracto urinario 81 Articulaciones 57 Piel 48 Ojos 43 Oídos 38 Corazón 29 Sistema nervioso 24

Una de las características más singulares de la GW, que durante los últimos años ha conseguido despertar un creciente interés, es la presencia de un marcador serológico dé indudable utilidad en el diagnóstico: los anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA), que se han diferenciado básicamente en dos tipos, perinuclear (P-ANCA) y citoplasmático (C-ANCA). En la GW, más del 80% de los pacientes tiene ANCA, de los cuales casi el 95% son del tipo C-ANCA y el resto P-ANCA. La frecuencia se reduce considerablemente en pacientes con poliarteritis nudosa y síndrome de Churg-Strauss: Más notable es el porcentaje de ANCA en pacientes con glomerulonefritis necrosante, con o sin vasculitis sistémica acompañante, ya que se acerca al 83% y de éstos, el 80% pertenecen al tipo P-ANCA mientras el 20% restante son C-ANCA, lo que contrasta con la GW.

El diagnóstico se establece de forma definitiva por la demostración de una vasculitis granulomatosa en un contexto clínico y analítico (ANCA) compatible. La biopsia pulmonar por minitoracotomía o videotoracoscopia es el procedimiento que ofrece una mayor rentabilidad.

Pero el cambio posiblemente más sustancial que se ha producido en la GW es, sin duda, en su pronóstico porque se dispone en la actualidad de un tratamiento que ha demostrado su eficacia en un porcentaje no despreciable de enfermos. y más, si se tiene en cuenta que apenas hace unas décadas la mortalidad de la GW superaba el 90% a los dos años del diagnóstico, con una supervivencia media, sin tratamiento, de dos meses. Con la ciclofosfamida, sola o con corticoides, se ha conseguido la remisión prolongada en más del 90% de los enfermos y hasta, incluso, en algunos su curación. Aún se desconoce el papel concreto que juega el cotrimoxazol en el tratamiento de la GW, pero su utilización se ha justificado al observarse que frecuentemente las recaídas van precedidas por alguna infección. Para Specks y DeRemee, el cotrimoxazol estaría indicado en las formas limitadas, como complemento al tratamiento convencional de la GW generalizada y/o de manera preventiva en las fases de remisión.

Angeítis Granulomatosa y alérgica de Churg-Strauss.
La angeítis granulomatosa y alérgica de Churg-Strauss (GACS) es un síndrome clínico caracterizado por una vasculitis sistémica asociada a eosinofilia periférica, que acontece casi exclusivamente en individuos con asma y rinitis alérgica.

Clínicamente, la fase prodrómica está constituida por la enfermedad alérgica, asma bronquial y/o rinitis. Esta fase precede habitualmente durante meses o años a la fase de vasculitis; más raramente, aparecen de manera simultánea. La segunda fase se caracteriza por la eosinofilia sanguínea e hística y produce cuadros indistinguibles del síndrome de Loeffler, de la neumonia eosinófila crónica o de la gastroenteritis eosinofílica. Finalmente, la tercera y última fase es la de la sistematización por vasculitis. Esta fase de la GACS puede ser similar a la que se produce en la panarteritis nodosa.

Los territorios más afectados en la GACS son el aparato respiratorio, la piel, el sistema nervioso, el aparato gastrointestinal, el corazón y el sistema musculoesquelético. La afección pulmonar se da aproximadamente en las tres cuartas partes de los enfermos. Radiológicamente es característica la fugacidad de los infiltrados periféricos, mientras que la cavitación, las adenopatías hiliares y el patrón intersticial son más raros. La eosinofilia sanguínea, característica del síndrome, puede no ser objetivada, bien por la toma de corticoides, bien por las fluctuaciones de la cifra de eosinófilos propia de la historia natural de la enfermedad. Los lugares más accesibles y de alta rentabilidad diagnóstica son la piel, músculo estriado (en general, masa estriada) y nervio periférico, en la zona más afectada según el electromiograma. Si los resultados repetidos de esta prueba son negativos, está indicado llevar a cabo una biopsia de pulmón, riñón o de cualquier otro órgano que esté afectado. Los tres hallazgos descritos por Churg y Strauss como característicos de esta vasculitis (angeítis necrotizante, infiltración eosinofílica y granulomas extravasculares) no suelen aparecer al mismo tiempo ni en la misma pieza de biopsia.

La GACS responde habitualmente a los corticoides. Su administración produce una respuesta excelente de toda su sintomatología. Se deben mantener dosis elevadas hasta que se consigue la remisión. En ese momento, se comienza la reducción gradual de la dosis. La afectación cardíaca y renal require dosis elevadas y tratamientos más prolongados. Otros tratamientos como la azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil y la plasmaféresis se han utilizado en pacientes con mala respuesta a esteroides o con inicio fulminante de la enfermedad.

Las concentraciones elevadas de eosinófilos periféricos pueden ser indicativas de actividad. Sin embargo, se reconoce el incremento de la proteína C reactiva y de la IgE sérica como los datos más válidos de re agudización de la vasculitis.

Granulomatosis linfomatoide
La granulomatosis linfomatoide ( GL ) fue definida en 1972 por Liebow et al. como una enfermedad granulomatosa y proliferativa angiocéntrica y angiodestructiva, y plantearon su diferenciación del linfoma pulmonar y de la granulomatosis de Wegener. Destacaron la localización extraganglionar, preferentemente pulmonar, cerebral, renal y cutánea, el curso rápido de la enfermedad y la mortalidad muy elevada, generalmente a causa de las lesiones pulmonares. Siete años después, Katzenstein et al. publicaron un estudio clínico patológico de 152 pacientes con GL donde, además de analizar el conjunto de presentaciones clínicas y de describir la frecuente afectación multiorgánica durante su evolución, recogieron un 12% de pacientes con linfomas ganglionares de alto grado en el curso de la enfermedad.

Sin embargo, en la actualidad se considera que forma parte del espectro de síndromes linfoproliferativos T4. Las lesiones angioinvasivas (LAI) pueden dividirse en tres grados histológicos que tienen implicaciones pronósticas: el grado I corresponde a lo que antes se denominaba granulomatosis linfomatoide; las lesiones del grado II son intermedias y presentan datos de atipia celular, pero no son definitivamente malignas, y el grado III corresponde a un linfoma de alto grado. Aunque la granulomatosis linfomatoide (LAI grado I) no es primariamente una vasculitis, alrededor del 50% de los pacientes presentan una remisión sostenida tras un tratamiento inmunosupresor/citotóxico, que ha demostrado ser eficaz en las vasculitis sistémicas. Se están realizando estudios para evaluar la eficacia de los protocolos de quimioterapia diseñados para los linfomas en las LAI grados I-III.

Granulomatosis Broncocéntrica
La Granulomatosis Broncocéntrica ( GBC) viene definida por la existencia de una lesión granulomatosa necrotizante, de localización exclusiva pulmonar, que afecta predominantemente a bronquios y bronquiolos, sin vasculitis (sólo incidentalmente se afectan los vasos por vecindad) y cuyo carácter broncocéntrico la diferencia fundamentalmente de los otros cuatro tipos de granulomatosis descritas por Liebow.

Los granulomas están formados por células epiteloides rodeadas por un infiltrado histiocitario y por placas de necrosis que, en un 60% de los casos, están constituidas por restos de neutrófilos y en los demás casos por detritus de eosinófilos. Otros hallazgos distintivos son la presencia de tapones de moco en los pequeños bronquiolos, la neumonía eosinofílica en los alveolos distales y, en algunos casos, la presencia de cristales de Charcott-Leyden en los granulomas.

Clásicamente se distinguen dos formas de presentación de la GBC según haya o no historia de asma, asociándose en el primer caso frecuentemente con aspergilosis broncopulmonar alérgica. En los pacientes sin historia de asma la GBC se ha descrito asociada a diversas enfermedades como dabetes, eczema, fibre del heno, artrosis, artritis reumatoide, episcleritis, vasculitis, alergias medicamentosas, EPOC, equinococosis, infecciones por micobacterias y granulomatosis de Wegener.

En general, los hallazgos radiológicos son muy variados y no se encuentran diferencias entre los pacientes asmáticos y no asmáticos. La afectación suele ser unilateral y unilobar en la mayor parte de los casos. Las imágenes pueden adoptar las caracteristícas de masa, condensación alveolar y afectación intersticial.

En la gran mayoría de los casos de GBC descritos, el diagnóstico se ha llevado a cabo por el estudio anatomopatológico de la pieza de exéresis. En cuanto al tratamiento, la extirpación del lóbulo enfermo a menudo tiene efectos curativos, aunque algunos pacientes requieren esteroides y/o citostáticos durante períodos variables de tiempo tras la cirugía. Se ha descrito la remisión espontánea de las lesiones tan sólo en un 11% de los casos.

OTROS PROCESOS GRANULOMATOSOS

Granuloma eosinófilo ( Histiocitosis de Células de Lagerhans)
Esta entidad, conocida también como Histiocitosis X, es una disfunción del sistema inmune caracterizada por la presencia de granulomas destructivos que contienen células de Langerhans. Estas lesiones pueden estar presentes en múltiples órganos, hecho frecuente en la edad pediátrica, o quedar confinadas a un solo órgano como el pulmón. La Histiocitosis de Células de Langerhans (HCL) pulmonar, aunque puede formar parte de un proceso multisistémico, se limita al pulmón en la mayoría de los pacientes. La edad media es de 30 años, hay un ligero predominio en mujeres, y más del 90% de los pacientes son fumadores. Las manifestaciones clínicas iniciales de la enfermedad suelen ser disnea y tos, aunque en algunos casos son mínimas o están ausentes. En algunas revisiones se puso de manifiesto que el 30% de los pacientes se diagnostican después de encontrar alteraciones en una radiografía de tórax. Un 25% de los pacientes presenta neumotórax, que con frecuencia es recidivante ya veces constituye la forma de presentación (figura 6). Un tercio de los casos se acompaña de signos sistémicos, como pérdida de peso y fiebre. Inicialmente, la repercusión en la función pulmonar puede ser escasa. Más adelante puede evidenciarse cierta alteración obstructiva, atrapamiento aéreo, alteración del intercambio de gases y disminución en la difusión de CO.

Las radiografías de tórax son anormales en la práctica totalidad de los pacientes, aunque las alteraciones son inespecíficas. Los infiltrados pulmonares suelen ser bilaterales, a menudo simétricos, con un patrón que suele describirse como reticular, nodular o reticulo-nodular. En general, las lesiones nodulares son menores de 0'5 cm, y raramente se observan lesiones mayores de 1'5 cm. Son característicos los márgenes irregulares y estrellados. También pueden observarse cavidades o quistes, generalmente de tamaño inferior a l'5 cm. Los estudios mediante TAC ponen de manifiesto afección pulmonar difusa. Es muy característica la presencia de lesiones intersticiales nodulares y quistes con paredes delgadas de predominio en los lóbulos superiores.

Figura 6.-Radiografía FA de tórax de una paciente de 23 años con neumotórax bilateral y patrón intersticial pulmonar bilateral con bullas y espacios quísticos.Forma de presentación de Histiocitosis X.

En el examen citológico del lavado broncoalveolar se aprecia un aumento en el número total de células con un incremento en el porcentaje de macrófagos. las células de Langerhans se identifican mediante el estudio ultraestructural por sus cuerpos pentalaminares (cuerpos HX o gránulos de Birbeck), o bien mediante la demostración inmunohistoquímica del antígeno CD1 o la proteína 5100. A pesar de que las células de langerhans pueden observarse en otras enfermedades, la presencia de más de un 5% de ellas en el lavado broncoalveolar se considera por algunos autores como diagnóstica de la HCl. La necesidad de establecer el diagnóstico mediante biopsia pulmonar ha sido muy debatida en los últimos 15 años, pues los avances del TAC de alta resolución permiten, en muchos casos, un aproximación diagnóstica adecuada. la combinación de manifestaciones clínicas y alteraciones radiológicas características (principalmente las proporcionadas por la TAC) y la presencia de células de langerhans en fluidos de lavado broncoalveolar pueden a veces obviar la necesidad de recurrir a la biopsia pulmonar. En cualquier caso, la confirmación histológica es el método definitivo para establecer el diagnóstico.

Como primera medida terapéutica debe recomendarse el abandono del hábito tabáquico. Muchos pacientes experimentan una regresión de los síntomas de forma espontánea o después del tratamiento con esteroides. En la mayoría de las series no ha podido constatarse, sin embargo, que la terapia con esteroides sea de gran utilidad en los casos con una evolución desfavorable. En cuanto a otro tipo de tratamientos, como la radioterapia y los citostáticos, no existen estudios concluyentes que demuestren su utilidad en las formas más graves.

Granuloma pulmonar hialinizante múltiple.
El granuloma pulmonar hialinizante fue descrito por primera vez en 1977 por Engleman. Suele ser un hallazgo casual en la radiografía de tórax, en forma de nódulos pulmonares múltiples, bilatreales, de crecimiento lento, que pueden medir hasta 15 cm, y que en aproximadamente el 25% se presenta en forma solitaria. En ocasiones, estos nódulos se cavitan y muy raramente pueden estar calcificados, predominantemente de forma moteada.

Su etiología es desconocida y en la actualidad se atribuye a una reacción crónica inmune exagerada a un estímulo desconocido. Hay casos descritos asociados a niveles séricos elevados de ANA, factor reumatoide, inmunoglobulinas, autoanticuerpos e inmunocomplejos circulantes. En la mayoría de las ocasiones son asintomáticos, aunque pueden asociarse a síntomas inespecíficos como tos, hemoptisis, febrícula, disnea y pérdida de peso.

El diagnóstico definitivo es histológico. Macroscópicamente se trata de unos nódulos parenquimatosos o subpleurales blanquecinos, ceruminosos y bien delimitados, similares a una bola de algodón (cotton ball-like). Microscópicamente, forman un granuloma perivascular con una parte central y un anillo periférico, de forma que existe un crecimiento reactivo periférico con una cicatriz central. Esta zona central se envuelve de una capa de células inflamatorias crónicas, sobre todo células plasmáticas, fibroblastos y linfocitos y, más raramente, eosinófilos y células gigantes multinucleadas. Las tinciones y cultivos son negativos.

El pronóstico es benigno, no habiéndose descrito hasta la actualidad ningún caso de malignización. Las formas aisladas suelen ser extirpadas para su diagnóstico, resultando a la vez un procedimiento curativo por exéresis. En las formas múltiples no existe un tratamiento eficaz conocido hasta el momento, manteniéndose una actitud expectante e intentando algún tratamiento inmunosupresor (corticoides u otros) en caso de progresión.

Granuloma de células plasmáticas.
El granuloma de células plasmáticas es una lesión de naturaleza benigna que afecta al parénquima pulmonar, aunque también puede presentarse en otras localizaciones, como el árbol traqueobronquial (10% de los casos), mediastino, etc. En algunos casos puede tener una presentación en múltiples sitios. El granuloma de células plasmáticas ha recibido diversas denominaciones, entre las que destacan pesudotumos inflamatorio, histiocitoma y fibroxantoma.

El granuloma de células plasmáticas está formado por una proliferación no neoplásica de células inflamatorias ( células plasmáticas, linfocitos, mastocitos) y mesenquimales (fibroblastos, miofibroblastos, células mesenquimales indiferenciadas). Su composición no siempre es homogénea, pudiendo predominar uno de los componentes y variar en los diferentes campos de una misma pieza. Esto puede explicar el porqué de los diferentes términos empleados. La lesión puede adquirir un tamaño que oscila entre 0' 5 y 6 cm, aunque raramente puede ocupar un lóbulo entero.

Predomina en pacientes menores de 40 años. Aproximadamente el 70% de los casos son asintomáticos y el resto presenta síntomas inespecíficos. El más frecuente es la tos, generalmente productiva que puede asociarse a dolor torácico, fiebre y hemoptisis. La acropaquia es rara, pero cuando existe desaparece al extirpar la lesión.

Las manifestaciones radiológicas son en forma de nódulo o masa pulmonar y pueden presentar calcificaciones o cavitaciones en su interior. La evolución radiológica puede ser variable, desde la ausencia de modificación radiológica durante años, al crecimiento lento o las remisiones espontáneas.

El diagnóstico suele efectuarse por análisis anatomopatológico de la lesión al que se llega, en la mayoría de los casos, por toracotomía y exéresis de la misma. La extirpación quirúrgica es, por tanto, el método diagnóstico de referencia y el procedimiento terapeútico de elección ya que habitualmente resulta curativo.

Granulomatosis pulmonar por talco
Muchas cápsulas, comprimidos y tabletas, fabricadas para consumo oral, contienen relleno insoluble de talco, celulosa y almidón, añadido a los agentes farmacológicos activos. La inyección intravenosa de estos preparados provoca microembolismos pulmonares y formación posterior de granulomas de cuerpo extraño en los vasos y en el intersticio pulmonar. Esta es una complicación descrita con frecuencia creciente en los pacientes adictos a drogas por vía parenteral (ADVP).

Los aspectos radio lógicos de la enfermedad han sido descritos por Paré et al, que los dividen en cuatro categorías: O: radiología de tórax normal; 1: patrón nodular difuso, con tamaño de nódulos menor a 1 mm de diámetro (figura 7); 2: nódulos iguales o mayores a 1 m m de diámetro; 3: nodulación difusa con coalescencia.

Figura 7.- Imagen de TAC con patrón micronodular difuso en un paciente ADVP di gnosticado de granulomatosis pulmonar por talco.

El diagnóstico de la enfermedad, una vez sospechada por los antecedentes y la radiología, se establece generalmente con la observación al microscopio de granulomas de cuerpo extraño. La mayoría de los casos descritos han sido diagnosticados por necropsia, toracotomía o biopsia transbronquial. La enfermedad establecida se considera como irreversible y progresiva, incluso después de suprimir los agentes desencadenantes, aunque se han publicado buenas respuestas al tratamiento con esteroides en casos aislados.

Granulomatosis pulmonar por aspiraci&oac