PROFILAXIS SECUNDARIA DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA (ETV) EN PACIENTES CON CÁNCER.

Desde hace años que era bien sabido -a partir de los resultados de largas series que incluían pacientes de todo tipo o del análisis de los registros de ETV- que las posibilidades de recurrencia se multiplican por tres y el riesgo de sangrado es mayor en los enfermos que desarrollan trombosis venosa profunda (TVP) o tromboembolismo pulmonar (TEP) en el contexto de un proceso neoplásico si se comparan con aquéllos que están libres de cáncer1. Esto se ha achacado a que los anticoagulantes orales (ACO) presentan problemas específicos de ajuste de dosis en un grupo de pacientes en el que son frecuentes las alteraciones gastrointestinales, enfermedades hepáticas, interacción con antineoplásicos, etc, que pueden llevar a exageradas fluctuaciones en el INR.
Todo ello, unido a que ciertos estudios retrospectivos apuntaron que el tratamiento con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) podría asociarse con una mejoría de la supervivencia de pacientes con cáncer, ofreció una sólida base para que se investigase la eficacia de esta alternativa terapéutica a los ACO. Con este fin se llevaron a cabo tres estudios2-4, cuyos principales resultados se resumen así:
-En los tres estudios el porcentaje de recurrencias fue superior con ACO que con HBPM. Concretamente: 17% vs 9% (p=0.002) en el estudio de Lee4, 16% vs 7% (p=0.04) en el estudio de Hull3 y 21% vs 10.5 % en el de Meyer2 (p=0.09; este estudio agrupa recurrencias y episodios de sangrado mayor en un único end point). Los resultados son consistentes a pesar de que la duración de los estudios varió de 3 a 6 meses.
-El porcentaje de sangrados totales no se redujo significativamente en los pacientes que recibieron HBPM respecto a los que fueron tratados con ACO: 6% vs 4% (p=0.27) en el estudio de Lee, 27% vs 24% (p=0.4) en el estudio de Hull. Tampoco disminuyó la incidencia de hemorragias mayores.
-No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad entre ambos grupos de tratamiento.
-La dosis de HBPM se escogió para lograr una anticoagulación plena en dos de los tres estudios: tinzaparina 175 UI/Kg/día y enoxaparina 1.5 mg/kg/día. En el otro ensayo, se utilizó una dosis plena de dalteparina durante el primer mes y ésta se redujo aproximadamente en un 25% los 5 meses posteriores.
-No se contabilizaron efectos secundarios relevantes por el uso de HBPM en cuanto al desarrollo de trombopenia o al diagnóstico de fracturas por osteoporosis.
Estas son las principales repuestas que nos ofrecen los estudios citados, pero de su lectura pormenorizada surgen algunas cuestiones que sería interesante responder.
-¿Es aplicable una terapia con HBPM a todos los casos? El estudio de Meyer, multicéntrico, necesitó 5 años para reclutar 146 pacientes, y el estudio de Hull, también multicéntrico y llevado a cabo por un grupo investigador de probado prestigio, se desarrolló a lo largo de 9 años, durante los cuales se incluyeron 200 enfermos. Ello podría indicar que no es sencillo encontrar pacientes en los que la ETV sea complicación de un cáncer y que, además, reúnan las condiciones idóneas para que la HBPM suponga una ventaja frente a los ACO (esto es, unas condiciones que sean reflejo de los criterios de inclusión y exclusión adoptados por los ensayos clínicos, fundamentalmente encaminados a descartar pacientes con baja supervivencia y alto riesgo de sangrado).
Además, es preciso tener en cuenta que el 22% de los pacientes elegibles en el estudio de Lee, el 67% en el de Meyer y el 40% en el de Hull, no fueron finalmente incluidos. No se exponen de forma pormenorizada las causas que expliquen unos porcentajes tan elevados, pero bien pudiera ser que muchos pacientes se muestren reacios a recibir un tratamiento inyectable por largos periodos de tiempo.
Se incluyeron pacientes con tumores del SNC en el estudio de Lee y no se habla de que ello fuese un criterio de exclusión en el de Hull. En el estudio de Meyer, se excluyeron expresamente. El porcentaje de enfermos con metástasis a distancia varió entre los diferentes trabajos, pero, en general, siempre fue superior al 50%, por lo que cabe deducir que la extensión de la enfermedad no influye en la eficacia de la HBPM respecto a los ACO.
Con respecto a si estos resultados son aplicables a pacientes que están recibiendo un tratamiento antineoplásico, es preciso reseñar que aproximadamente 2/3 partes de los individuos incluidos en el estudio de Lee y el 70% de los recogidos por Meyer, estaban siendo activamente tratados (en el trabajo de Hull no se especifica este dato concreto).
-¿Es eficaz en pacientes con TEP? Tenían TEP 1/3 de los pacientes incluidos en el estudio de Lee, un 21% de los reclutados por Hull y un 66-73% de los analizados por Meyer, lo que permite aventurar que el hecho de que exista o no TEP no es relevante a la hora de sostener la eficacia de las HBPM en enfermos neoplásicos.
-¿Ocurre un “efecto rebote” al suspenderse el tratamiento con HBPM? El efecto rebote sobre la activación de la coagulación observado en pacientes con angina inestable al ser retirado el tratamiento con heparina no fraccionada, ha llevado a pensar que podría ocurrir lo mismo con las HBPM. A este respecto, Ferretti5 ha publicado una revisión que incluye 7 estudios que se prolongaron 3-9 meses después de retirada la anticoagulación con ACO o HBPM. El 5.4% de los que recibieron este último tratamiento desarrolló un episodio de ETV sintomática, frente al 4% de los que fueron medicados con ACO, sin diferencias significativas entre ambos grupos. Además, cuando examinó el subgrupo de enfermos diagnosticados de cáncer, encontró una diferencia no significativa a favor del tratamiento con HBPM.
El estudio de Hull estaba diseñado para un tratamiento al cabo de 3 meses. Después de ese tiempo, el médico responsable, podía decidir si continuar el tratamiento con ACO. Ello ocurrió en el 37% de los inicialmente tratados con HBPM y en el 57% de los que recibieron ACO los tres primeros meses. Al cabo de un año del evento de ETV se efectuó una entrevista telefónica y se concluyó que el porcentaje de recurrencias era menor en el grupo tratado los tres primeros meses con HBPM que en el grupo que recibió ACO.
En definitiva, no parece extraerse de los datos disponibles que pueda haber un efecto rebote al suspender la HBPM.
-¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento? Parece lógico que, mientras persista el factor de riesgo que contribuyó al desarrollo de la ETV (en este caso el cáncer), debería mantenerse el tratamiento anticoagulante. El problema surge cuando nos encontramos ante un tumor de larga supervivencia (ejemplo, mama, próstata, etc), ya que en estos casos un tratamiento prolongado inyectable podría suscitar rechazo en los pacientes. Además, no hay experiencia con HBPM en anticoagulación indefinida. Sin evidencia científica, cada caso deberá ser contemplado de forma individual, respetando las preferencias del paciente.
-¿Por qué el tratamiento con HBPM es superior a los ACO a la hora de evitar recurrencias pero no lo es para evitar hemorragias? La razón que más se aduce para explicar por qué los ACO son menos eficaces en pacientes con cáncer, es que resulta complicado lograr una dosificación exacta para alcanzar el umbral terapéutico. El estudio de van Walraven6, realizado sobre una población general, mostró que los pacientes estaban en rango terapéutico el 63% de las determinaciones analíticas, porcentaje que era mayor en los que hacían sus controles en una clínica especializada o estaban incluidos en ensayos clínicos. En el estudio de Meyer, esta proporción se redujo al 41% y fue del 46% en el publicado por Lee, lo que parece confirmar la dificultad que entraña una neoplasia para conseguir una correcta anticoagulación.
Resulta curioso que la HBPM se haya mostrado ineficaz para disminuir el porcentaje de hemorragias respecto a los ACO, cuando cabría pensar que éstos, por la misma razón expuesta para explicar su inferioridad en la profilaxis secundaria, deberían resultar más peligrosos. Es cierto que considerar como sangrado una reducción de 2 puntos en la concentración de hemoglobina (definición que recogen los tres estudios) es problemático, aún en caso e que se exija que haya un sangrado clínicamente evidente, dada la tendencia de los enfermos de cáncer a desarrollar anemia por su propia enfermedad o por los tratamientos que reciben. Esto podría hacer que el posible efecto favorable de las HBPM se viese infraestimado. Sin embargo, tampoco se ha podido demostrar una reducción en el número de episodios de sangrado mayor (6% con dalteparina vs 4% con ACO en el estudio de Lee; 7% con tinzaparina vs 7% con ACO en el trabajo de Hull) salvo en los resultados de Meyer (7% con enoxaparina y 16% con ACO). Sería interesante contar con otros estudios que empleasen dosis inferiores de HBPM para comprobar si se mantiene la eficacia en la profilaxis a la par que se reduce el riesgo de hemorragia.



Bibliografía.
1. Hutten et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3078-83.
2. Meyer G,et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med. 2002 Aug 12-26; 162 (15): 1729-35.
3. Hull RD, et al. Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med. 2006 Dec; 119 (12): 1062-72.
4. Lee AY, Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2): 146-53.
5. Ferretti et al. Is recurrent venous thromboembolism after therapy reduced by low-molecular-weight heparin compared with oral anticoagulants? Chest. 2006 Dec; 130(6):1808-16.
6. van Walraven C, et al. Effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006 May;129 (5): 1155-66.