MANEJO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
Baloira Villa, Adolfo
Servicios de Neumología y Medicina Interna
Hospital Montecelo
Pontevedra
INTRODUCCIÓN
Uno de los mayores retos diagnósticos y terapéuticos a los que se puede enfrentar el neumólogo es la enfermedad pulmonar intersticial (EPI). En muchos casos el paciente acude al médico con un cuadro avanzado que dificulta enormemente el llegar a conocer la entidad clínica concreta que lo ha producido. El pulmón es un órgano que ante agresiones variadas tiende a responder de una forma muy parecida con inflamación y posteriormente fibrosis. Ante un paciente con una EPI es muy importante intentar llegar al diagnóstico porque las consecuencias, pronósticos y terapéuticas son en algunos casos muy diferentes.
En este capítulo veremos de una forma somera qué es el intersticio pulmonar, como debe enfrentarse el médico a una EPI, cuáles son los grupos de entidades más frecuentes y, por último, una pequeña visión de las posibilidades terapéuticas de las que disponemos.
EL INTERSTICIO PULMONAR
Podría decirse que el intersticio pulmonar es el tejido que se encuentra entre el epitelio alveolar y el endotelio capilar. Es una estructura que incluye células -sobre todo fibroblastos y macrófagos- y componentes no celulares, fundamentalmente colágeno, proteoglicanos, fibronectina laminina. Tiene dos funciones igual de importantes: servir de armazón al resto de componentes pulmonares y permitir el intercambio gaseoso. Alteraciones en su composición pueden alterar de forma considerable cualquiera de estas dos funciones. El intersticio se puede dañar tanto por una agresión de la barrera epitelial como de la endotelial. Además es el lugar de tránsito de células inflamatorias. Estas células son fundamentalmente monocitos y linfocitos. De las primeras existen dos tipos: macrófagos y células dendríticas. Aunque no se conoce con exactitud el numero exacto de macrófagos intersticiales, probablemente supera al de alveolares. En cuanto a los linfocitos, son menos numerosos que los macrófagos, representando más del 95% células T. Tanto los macrófagos como los linfocitos, cuando se activan en respuesta a algún estímulo, segregan citoquinas que en algunos casos son quimiotácticas para otras células inflamatorias y en otros activan funciones de diversas células, lo que da lugar a un proceso inflamatorio que a su vez supone la producción de factores de crecimiento que estimulan la actividad de los fibroblastos con lo que comienza el proceso fibrótico. A partir de un momento determinado, independientemente del estimulo originario, toda esta serie de eventos se autoperpetúan, dando lugar a una destrucción del tejido pulmonar si no se para por medios farmacológicos. El resultado es la aparición de pulmón en panal de abeja II que es ya irreversible.
Existen una serie de diferencias histológicas en función del tipo de EPI así como del estadio evolutivo de la misma. Por ello, ante una biopsia pulmonar el patólogo debe intentar responder las siguientes preguntas;
1. -¿Se trata de una inflamación aguda o crónica?
2. -¿Existen o no granulomas?
3. -¿Está en fase exudativa, organizada o fibrótica?
4. -¿Es difusa ó parcheada?
5. -¿Afecta a alveolos, intersticio, vasos y/o bronquiolos?
6. -¿Es posible identificar agentes biológicos o inorgánicos?
Si es posible responder a estas cuestiones probablemente se pueda avanzar alguna entidad concreta, pero incluso en manos de patólogos experimentados no siempre será posible dar un diagnóstico exacto.
APROXIMACIÓN AL PACIENTE CON EPI
Aunque existen entidades agudas y crónicas, en este capítulo vamos a centramos exclusivamente en las formas crónicas. Como en cualquier otro tipo de enfermedad, inicialmente es preciso hacer una historia clínica especialmente detallada. De los datos de la historia es posible extraer en muchos casos una hipótesis diagnóstica adecuada. Hay tres puntos en los que es obligado hacer especial hincapié: 1.) duración de los síntomas; 2.) inhalación ó ingestión de sustancias orgánicas ó inorgánicas incluyendo fármacos; 3.) manifestaciones clínicas en órganos ajenos al pulmón.
Respecto al primer punto, el tiempo de evolución puede recortar el diagnóstico, ya que si es muy largo (más de un año) es poco probable que se trate de una Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, por ejemplo. Si la evolución es por brotes y existe exposición ambiental podría tratarse de una neumonitis por hipersensibilidad. En muchas EPI, incluyendo la Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la duración de los síntomas tiene un importante valor pronóstico.
La exposición ambiental ó la ingestión de drogas debe preguntarse con especial detenimiento puesto que su conocimiento tiene implicaciones terapéuticas. El mejor tratamiento para una neumonitis por hipersensibilidad que no haya llegado a la fase fibrótica es evitar el agente causal. Con los fármacos sucede igual, existiendo en algunos casos un período de tiempo desde el comienzo de su uso hasta la aparición de la enfermedad.
Aunque en algunos casos el pulmón es el único órgano afectado, en otros se incluye en el contexto de una enfermedad sistémica. Debemos excluir entidades como las conectivopatías, vasculitis, síndromes pulmo-renales, etc, preguntando por manifestaciones típicas de estas enfermedades.
Otros datos que deben extraerse de la historia clínica son la presencia de patología pulmonar en otros miembros de la familia, puesto que existen entidades hereditarias como la FPI familiar, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, etc.
Por último, deberá excluirse la posibilidad de que el paciente sea portador del virus de inmunodeficiencia humano, ya que ello cambia por completo el abanico de posibilidades.
La exploración física también deberá ser muy cuidadosa. En la auscultación pulmonar es típica la presencia de crepitantes metálicos ("velcro rales") que habitualmente indica la presencia de un cierto grado de panalización. La existencia de acropaquias en algunos estudios se ha asociado a peor pronóstico. Hay que investigar cualquier signo de conectivopatia ó vasculitis (artritis, lesiones cutáneas, mononeuritis). Una vez concluida la historia clínica y la exploración detallada del paciente, probablemente dispongamos de una hipótesis diagnóstica que deberá confirmarse con pruebas complementarias. Los datos analíticos del laboratorio son con frecuencia inespecíficos pero en algunos casos la presencia de anticuerpos antinucleares, anti-citoplasma de neutrófilo o anti-membrana basal en un contexto adecuado pueden evitar la necesidad de una biopsia pulmonar.
Para valorar el grado de afectación pulmonar disponemos de las pruebas de función respiratoria. Al menos deben incluir una gasometría de reposo y esfuerzo, espirometría simple y difusión de CO (corregida para la hemoglobina). Sería aconsejable medir los volúmenes pulmonares por pletismografía. La diferencia alveolo-arterial de oxígeno ha demostrado tener valor pronóstico en algunos trabajos. Ocasionalmente, la medición de la ventilación voluntaria máxima puede desenmascarar debilidad muscular oculta como causa de la disnea del paciente.
Por último, dentro de las técnicas de imagen, la tomografía computada de alta resolución (TACAR) es la prueba que permite extraer mayor información, tanto de la extensión de las lesiones como de su naturaleza, llegando prácticamente a ser diagnóstica de alguna entidad, como sarcoidosis, histiocitosis X ó linfangiomiomatosis. Incluso en el caso de la FPI el cuadro clínico y la aparición de lesiones parcheadas con afectación predominantemente periférica, posterior y de los lóbulos inferiores puede evitar en muchos casos la biopsia pulmonar. Otras técnicas como la gammagrafía pulmonar con galio 67 no parecen aportar ninguna información útil.
¿CUÁNDO REALIZAR BIOPSIA PULMONAR?
Disponer de muestra histológica para análisis es el siguiente paso en el proceso diagnóstico cuando éste no está claro ó bien interesa conocer exactamente el sustrato histológico de la lesión. El lavado broncoalveolar (BAL) ha permitido conocer mejor el papel de algunas células y mediadores inflamatorios en algunas EPI pero probablemente tiene poco valor clínico y quizá no es aconsejable realizarlo de rutina. Se ha observado cierta relación entre linfocitosis en el BAL y la respuesta a los esteroides en la FPI. La relación entre linfocitos CD4/CD8 es altamente variable incluso en diversos segmentos del mismo paciente, aunque un valor mayor de 2 parece tener una cierta especificidad para sarcoidosis. La biopsia transbronquial prácticamente sólo es útil en demostrar ó excluir granulomas (sarcoidosis/neumonitis por hipersensibilidad/tuberculosis), infección o neoplasia. Con marcadores específicos de células de Langerhans podría diagnosticarse Histiocitosis X. De todos modos, dada la naturaleza parcheada de muchas EPI y la pequeña muestra obtenida, la biopsia transbronquial en muchos casos no es diagnóstica.
El último paso en el estudio de la EPI es la biopsia pulmonar abierta. Hoy en día suele realizarse por videotoracoscopia, lo que ha minimizado su morbilidad obteniendo muestras de tamaño similar a las conseguidas por minitoracotomia pero que de todos modos no está exenta de riesgos. Todavía existe una gran variabilidad en cuanto a su indicación, Un estudio realizado en California mediante encuesta a 219 neumólogos indicó que era utilizada en algún momento por el 42%. Por el contrario, otro estudio llevado a cabo en el Reino Unido mostró que eran sometidos a biopsia pulmonar sólo el 7.5% de pacientes con EPI. Tomando como referencia a G. Raghu, las indicaciones de esta técnica podrían ser las siguientes:
1. -Edad joven (<65 años)
2. -Aparición de fiebre, hemoptisis ó pérdida de peso
3. -Vasculitis periférica
4. -Hallazgos radiológicos atípicos
5. -Manifestaciones pulmonares difícilmente explicables
6. -Progresión rápida de la enfermedad.
Debe biopsiarse una zona que no se encuentre en estadio final, pues en este caso no daría información relevante para el diagnóstico. A esto puede ayudar la TACAR. Es importante una buena coordinación con el patólogo, para sugerir algunas de las posibles técnicas a realizar (inmunoflurescencia, aplicación de anticuerpos monoclonales específicos, etc. )
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES
Aunque el número de posibles EPI es muy amplio, quizá se podrían englobar en 6 grupos (tabla 1). Una de las más importantes, que puede ser considerada sin duda como una entidad aparte, es la FPI, Como indica su nombre, desconocemos su etiología. Es un diagnóstico de exclusión y en general presenta un curso clínico insidioso a lo largo de varios años, aunque se han descrito casos de evolución prácticamente fulminante. Existen cuatro formas histológicamente distintas; Neumonía intersticial usual (UIP), Neumonía intersticial descamativa (DIP), neumonía intersticial aguda (AIP) y neumonía intersticial inespecífica (NSIP).
TABLA 1
Clasificación de Enfermedades Pulmonares Intersticiales
1. Fibrosis Pulmonar Idiopática
a.) Neumonía intersticial usual
b.) Neumonía intersticial descamativa
c.) Neumonía intersticial aguda
d.) Neumonía intersticial inespecífica
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2. Enfermedades colágeno-vasculares y síndromes pulmo-renales
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3. Enfermedades granulomatosas
a.)Causa desconocida; Sarcoidosis, Histio-citosis de c. De Langerhans, etc.
b.)Causa conocida; Neumonitis por hiper-sensibilidad, Beriliosis,etc.
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4. Inhalación
a.) Ocupacional
b.) Ambiental
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5. Hereditarias
a.)FPI hereditaria
b.)Neurofibromatosis,esclerosis tuberosa,etc.
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6. Entidades específicas:
BONO, Neumonía eosinofllica, linfangiomioma-tosis, hemosiderosis pulmonar idiopática,etc.
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6. Entidades específicas:
BONO, Neumonía eosinofllica, linfangiomiomatosis, hemosiderosis pulmonar idiopática, etc.
El hecho típico de la UIP es la distribución parcheada alternando zonas con panalización, otras con inflamación y otras normales. La inflamación habitualmente es de bajo grado y está compuesta por linfocitos entremezclados con agregados de fibroblastos. Pueden existir acúmulos de macrófagos intraalveolares.
La DIP es una entidad diferente en la que el hallazgo cardinal es la presencia de macrófagos intraalveolares. Inicialmente se creyó que se trataba de células epiteliales descamadas, de ahí su nombre. Puede existir hiperplasia de las células epiteliales y un cierto grado de engrosamiento septal. No se encuentran focos de fibroblastos y es excepcional la aparición de pulmón en panal.
La AIP se caracteriza por fibrosis difusa activa, con fibroblastos en fase de proliferación. La distribución es muy homogénea por todo el pulmón, simulando la fase fibrótica del daño pulmonar difuso. Si la evolución es superior a un mes, se desarrolla panalización, Es posible observar restos de membranas hialinas dentro de los espacios alveolares.
Por último, la NSIP es un tipo histológico de EPI descrito recientemente caracterizado por grados variables de inflamación y fibrosis pero sin datos específicos que apunten a UIP ó DIP. En general predominan los cambios inflamatorios con fibrosis moderada, aunque puede suceder lo contrario, Las alteraciones son bastante uniformes en todas las áreas examinadas, lo que hace pensar que el agente etiológico ha actuado en un espacio relativamente corto de tiempo. En un 50% se observan focos de inflamación intrabronquial (similares a la BONO aunque en mucho menor número y de menor tamaño) y en un 30% macrófagos intraalveolares. Muy raramente son visibles granulomas pobremente formados.
Ha existido y todavía existe una importante controversia en torno a la relación entre DIP y UIP. Inicialmente se pensó que la primera no era más que un estadio inicial de la segunda. Sin embargo, cada vez parece haber más evidencias que apoyan que se trata de dos enfermedades diferentes, tanto por su evolución, pues no existe de momento confirmación de que una se transforme en la otra, como por el hecho de que la lesión más precoz de la UIP es la aparición de los focos de fibroblastos en la pared alveolar, los cuales no tienen ninguna relación con los macrófagos de la DIP.
El segundo grupo está constituido por las enfermedades colágeno-vasculares. En general el diagnóstico es más fácil debido a la afectación sistémica concomitante y a la batería de anticuerpos disponibles. Aunque prácticamente todas pueden afectar al pulmón, quizá las dos que más frecuentemente producen EPI sean la esclerodermia y la artritis reumatoide. El cuadro clínico e prácticamente indistinguible de la FPI, aunque algunos estudios parecen apuntar un pronóstico levemente mejor.
El tercer grupo lo integran las enfermedades granulomatosas, Pueden ser de causa desconocida como la sarcoidosis y la Histiocitosis de células de Langerhans, o bien desencadenadas por agentes inhalados, como la neumonitis por hipersensibilidad o la beriliosis. La sarcoidosis es quizá el paradigma de enfermedad granulomatosa crónica. Probablemente se deba a un antígeno de baja intensidad pero pobremente degradable. A pesar de los intensos esfuerzos realizados no se ha podido identificar todavía este antígeno. Sólo en un pequeño porcentaje da lugar a fibrosis pulmonar, pero cuando sucede puede resultar en una destrucción muy severa de la arquitectura del pulmón. Un cuadro típico de neumonitis por hipersensibilidad es fácilmente diagnosticable, pero ello sucede en pocas ocasiones. Es muy importante hacer una búsqueda cuidadosa del posible agente causal, porque de ello se derivará la actitud terapéutica fundamental que es evitarlo. La coexistencia de un cuadro clínico subagudo con imágenes en la TACAR de afectación intersticial y patrón en vidrio deslustrado es altamente sugestiva de neumonitis por hipersensibilidad.
El cuarto grupo está constituido por EPI en relación con inhalación de sustancias incluyendo aquí las neumoconiosis, inhalación de aerosoles, etc.,
El quinto grupo lo forman enfermedades hereditarias, como las facomatosis ó la FPI familiar.
Por último se encuentra un grupo heterogéneo que engloba entidades especificas como la BONO, linfangiomiomatosis, hemosiderosis pulmonar idiopática, neumonitis por radiación, enfermedad inflamatoria intestinal y algunas otras. La descripción de todos estos cuadros se sale de la intención de este capítulo, pero existen excelentes revisiones al respecto. Quizá la BONO ha sido una entidad que ha despertado un gran interés desde que Epler publicara su revisión en 1985. Hoy parece más bien que se trata de una forma más de reacción del pulmón ante múltiples agresiones. En general responde muy bien al tratamiento con esteroides, aunque se han publicado casos de evolución muy agresiva dando lugar a panalización completa de ambos pulmones.
APROXIMACIÓN AL TRATAMIENTO DE LA EPI
Dado el amplio panorama de enfermedades pulmonares intersticiales con patogenia y sustrato histológico tan dispares no se pueden dar unas normas de tratamiento generales para todas ellas. Vamos a centrarnos fundamentalmente en la FPI exponiendo al final algunas peculiaridades del manejo terapéutico de otras EPI.
Quizá la decisión más importante es si debemos ó no tratar al paciente. El curso de la FPI es muy variable, aunque desde el momento en que está establecida la fibrosis, en general se limitan de forma muy considerable las posibilidades terapéuticas. Los fármacos más ampliamente utilizados son los esteroides, aunque no existe ningún estudio que los haya comparado con placebo para conocer su verdadera eficacia. Realmente sólo una minoría de pacientes responderán de forma objetiva (con mejoría de los parámetros funcionales respiratorios). Existen varios factores asociados a mejor pronostico y mayor tasa de respuesta a los esteroides; menor edad, sexo femenino, menor tiempo de evolución de los síntomas, linfocitosis en el BAL, biopsia pulmonar con predominio inflamatorio y fibrosis escasa y patrón en vidrio deslustrado en la TACAR.
El tratamiento inicialmente será prednisona a dosis de 0.8-1 mg/kg/día. Esta dosis se mantendrá en torno a cuatro semanas, disminuyéndola luego 5 mg cada semana hasta dejar una dosis de mantenimiento de 0.2 mg/Kg/día. No existe uniformidad en cuanto al tiempo que deben mantenerse los esteroides, pero si existe respuesta clínica quizá se pueda alargar el tratamiento 1-2 años. El seguimiento debe realizarse los tres primeros meses con periodicidad mensual y después trimestralmente, incluyendo pruebas de función pulmonar y técnicas de imagen. De éstas, la TACAR ha desplazado en gran medida a la radiografía convencional de tórax, ya que permite valorar mucho mejor la evolución de las lesiones e incluso realizar cuantificación de los cambios irreversibles, como panalización o bronquiectasias por tracción.
Además de esteroides, se han utilizado diferentes fármacos en un intento de mejorar la pobre tasa de respuesta obtenida. Quizá sean los inmunosupresores los que han producido mayores expectativas. De éstos, la ciclofosfamida y la azatioprina son los más usados. No se ha podido demostrar aumento de la supervivencia con ninguno de ellos, pero existe un trabajo realizado por el grupo de Raghu que parece indicar en un modelo de regresión múltiple potencialmente mayor supervivencia en un grupo de pacientes tratados con azatioprina/prednisona versus prednisona sola. Las dosis de azatioprina recomendadas son 3 mg/kg/día manteniendo un contaje de leucocitos por encima de 4000. En general, los efectos secundarios son menores en la terapia combinada, ya que las dosis de esteroides también son inferiores, siendo muy bien tolerada la azatioprina. La ciclofosfamida es un fármaco que plantea más problemas, sobre todo en relación con cistitis hemorrágicas, neoplasias e incluso neumonitis intersticial. La dosis habitual es de 2mg/kg/día sin sobrepasar los 200 mg/día. Existen algunos estudios en general con un número limitado de pacientes con otros fármacos antifibróticos como colchicina o D-penicilamina pero sin resultados concluyentes. Un fármaco que parece prometedor es la ciclosporina, pero se necesita más información y su uso por el momento debe restringirse a ensayos controlados.
La propuesta de tratamiento a la luz de los datos de que disponemos sería utilizar prednisona ó metil-prednisolona según la pauta previamente comentada a la que quizá se podría añadir desde el principio azatioprina, la cual va a permitir una menor dosis minimizando los efectos secundarios. En casos refractarios de evolución rápida podría probarse algún fármaco antifibrótico, preferiblemente colchicina (0.5-0.75 mg/día).
Por último, en los pacientes donde no exista contraindicación, el trasplante pulmonar es una opción que siempre hay que sopesar cuando se llega a estadios finales.
Actualmente se encuentran en fases muy precoces de investigación alternativas terapéuticas centradas en inhibidores de algunas citokinas, moléculas de adhesión ó factores de crecimiento, pero deberemos esperar un tiempo hasta que su uso clínico sea cotidiano.
En cuanto a otros tipos de EPI, siempre que exista una causa desencadenante el mejor tratamiento será evitarla, como es el caso de tóxicos, fármacos ó en neumonitis por hipersensibilidad. En situaciones concretas como vasculitis se utiliza plasmaféresis ó inmunoglobulinas intravenosas. La linfangiomiomatosis podría beneficiarse en algún caso de terapia con antiestrógenos. La sarcoidosis suele responder muy bien a los esteroides y en estadio I y es posible que en el II se puede mantener una actitud expectante. Para la mayor parte de las EPI en fase fibrótica, los fármacos a emplear son los mismos que en la FPI.
CONCLUSIONES
La EPI sigue suponiendo un gran reto diagnóstico y sobre todo terapéutico para el médico especializado en medicina pulmonar. Es fundamental excluir todas las posibles causas, lo que permitiría hacer un tratamiento dirigido. Dado que los fármacos de que disponemos tienen un importante potencial de toxicidad hay que sopesar con cuidado su utilización y, en caso de no obtener respuesta, suspenderlos ó cambiarlos, La intensa investigación que se está realizando sobre los mecanismos moleculares implicados en la patogénesis de este tipo de enfermedades probablemente nos deparará nuevos tratamientos a medio plazo, además de mostrarnos el fascinante mundo de las interrelaciones celulares que tienen lugar en el tejido pulmonar sometido a agresiones inmunológicas. No debe olvidarse que hoy por hoy, en muchos casos, el trasplante pulmonar puede ser la única alternativa terapéutica eficaz.
TRATAMIENTO DE LA FPI
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