DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL DÉFICIT DE ALFA-1-ANTITRIPSINA

COMISIÓN FARMACOTERAPÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA

Presidente:
Dña. Berta Cuna Estévez
Vocales especialistas:
Dr. Juan Carlos Barros Tizón
Dra. Teresa Inaraja Bobo
Dr. Joaquín Lamela López
Dr. Luis Pérez de Llano
Dr. Luis Valdés Cuadrado
Dr. Héctor Verea Hernando
Secretaria:
Dra. Teresa Chucla Cuevas

Miembros de la Comisión farmacoterapéutica para el tratamiento de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina, creada mediante Orden de 10 de octubre de 2003 por la Consellería de Sanidade y publicada en el DOGA el 29 de octubre de 2003.



INTRODUCCIÓN

El déficit de alfa-1-antitripsina (DAAT) es una enfermedad hereditaria autosómica con expresión codominante desde el punto de vista genotípico, pero recesiva desde el fenotípico.

La alfa-1-antitripsina (AAT) es una glucoproteína del grupo de las serinas secretada por los hepatocitos. La AAT es el inhibidor de proteasas de mayor prevalencia en el suero (120-250 mg/dl). Su principal papel biológico es inhibir la elastasa producida por los neutrófilos, enzima que degrada la elastina.

La expresión clínica del DAAT es muy variable y numerosos pacientes pueden permanecer asintomáticos toda la vida. La manifestación clínica más frecuente en la deficiencia severa de AAT es el deterioro de la función pulmonar y enfisema pulmonar de presentación precoz (principalmente en fumadores), estimándose que alrededor del 1 al 5% de los pacientes con EPOC pueden tener un déficit severo de AAT. Otras patologías que también pueden aparecer en el DAAT con menor frecuencia son enfermedad hepática, paniculitis y vasculitis necrosante.

El gen que codifica la AAT se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 14, en posición q 31-32.3. Una característica importante de este gen es su gran polimorfismo, conociéndose actualmente más de 90 variantes del mismo, denominadas genéricamente sistemas Pi (proteasa inhibidor). Cada tipo de Pi de AAT se clasifica por parejas de letras, que representan los dos alelos del gen.

Los haplotipos más comunes se encuadran en la familia M. La herencia de cualquier combinación de alelos M aporta valores séricos de AAT normales. Existen variantes haplotípicas que producen valores séricos e hísticos de AAT anormalmente bajos. Las variantes deficientes más frecuentes son la Z y la S.

En el laboratorio el tipo de Pi de AAT se clasifica por la movilidad electroforética de los 2 componentes de la molécula de AAT. El rango de concentraciones séricas de AAT varía según el fenotipo:

Concentración	Pi MM	Pi MZ	Pi SS	Pi SZ	Pi ZZ	Pi null
mM/L	20-48	17-33	15-33	8-16	2,5-7	No detectable
mg/dL	150-350	90-210	100-200	75-120	20-45
Movilidad	Media				Muy baja

.

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE ENFISEMA PULMONAR

Estudios con grandes series de pacientes han demostrado que menos del 60% de los casos con déficit severo de AAT desarrollan una limitación significativa del flujo aéreo con enfisema pulmonar. Este hallazgo sugiere que en muchos casos el déficit de AAT por si solo no es suficiente para inducir el desarrollo de enfisema pulmonar. La evidencia científica disponible indica que el primer factor concomitante presdiponente para la aparición de enfisema pulmonar en este tipo de pacientes es la presencia de hábito tabáquico.

En pacientes mayores de 50 años, además del tabaco, se han identificado como factores de riesgo, para acelerar el desarrollo de enfisema pulmonar, la presencia de sibilancias y la exposición ambiental a irritantes tales como el humo de las estufas de queroseno y el trabajo en la agricultura. Otros posibles factores de riesgo que pueden jugar un papel en esta variabilidad son la exposición pasiva al tabaco, las infecciones pulmonares recurrentes o el asma, aunque no han sido identificados de manera inequívoca como factores de riesgo.


TRATAMIENTO MÉDICO INESPECÍFICO DAAT

El tratamiento inespecífico de los pacientes con DAAT y que desarrollan enfisema pulmonar no difiere del tratamiento de base del EPOC:

• 1. Broncodilatadores: La mayoría de los pacientes experimentan una mejoría sintomática a pesar de que no se observe una respuesta objetiva a los broncodilatadores. En caso de hiperreactividad bronquial estaría indicado el empleo de cortocoides inhalados con el objetivo de que la disminución de la inflamación bronquial puede reducir la pérdida de FEV1.
  
• 2. Antibióticos: en el caso de bronquitis o infección del tracto respiratorio superior. Los macrólidos en particular pueden reducir la inflamación neutrófila. En caso de resistencia bacteriana como alternativas se debe valorar los beta-lactámicos y quinolonas.
  
• 3. Oxígeno:
  
• 4. Corticoides orales en pacientes cuya enfermedad un componente asmático.
  
• 5. Rehabilitación pulmonar.
  
• 6. Control nutricional.
  
• 7. Vacunas (Anti-pneumocócica y anti-influenza)
  
  

EVIDENCIA CIENTIFICA TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DEL DAAT

Los esfuerzos terapéuticos en el tratamiento del DAAT se han dirigido a conseguir un aumento de los niveles de AAT en suero y tejido pulmonar, estimulando la producción endógena de esta enzima por el hígado, o por la infusión intravenosa de una AAT purificada del plasma humano. Es decir, la base conceptual del tratamiento del DAAT, es restablecer el balance elastasas-antielastasas.

Actualmente se plantea el tratamiento sustitutivo con AAT como una terapia paliativa en la progresión del enfisema pulmonar, no como un tratamiento curativo del DAAT.

Aunque se ha demostrado que el tratamiento sustitutivo con AAT logra mantener niveles elevados de AAT en sangre y tejido pulmonar, su eficacia clínica en reducir la tasa de descenso de la función pulmonar o mejorar la supervivencia, no ha sido demostrada mediante ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo, ya que para conseguir diferencias estadísticamente significativas en estas variables (tasa de descenso de la función pulmonar y supervivencia) entre el grupo control y el de intervención es necesario un tamaño muestral prácticamente imposible de reclutar con la prevalencia del DAAT.

Aunque no existen ensayos clínicos randomizados que demuestren la eficacia a largo plazo del tratamiento sustitutivo con AAT, los datos disponibles en la literatura médica apoyan la evidencia disponible justifica el empleo del tratamiento sustitutivo en base en los siguientes argumentos:

• 1. La administración intravenosa incrementa los niveles de AAT en plasma y en fluido alveolar, además de aumentar la actividad antielastasa del fluido recuperado tras lavado broncoalveolar.
  
• 2. Según los datos publicados en 1998 del registro nacional de EEUU, NHLBI, los pacientes con FEV₁ en el rango entre 35-49% bajo tratamiento con AAT presentaron una velocidad de descenso de FEV1 inferior que los que no recibieron tratamiento (66±5 ml/año vs 93± 11 ml/año; p=0.03). Sin embargo, para otros rangos no hubo diferencias significativas. A las mismas conclusiones llegó el estudio europeo entre pacientes tratados (Alemania) y no tratados (Dinamarca), donde las diferencias fueron significativas en el caso de pacientes con FEV₁ entre 31% y 65%, pero no en pacientes con la función pulmonar mejor.
  
• 3. Estudios con tomografía axial computerizada sugieren un enlentecimiento en la progresión del enfisema en el grupo tratado con AAT, aunque no se llega a diferencias estadísticamente significativas frente al grupo control (p=0.07).
  
• 4. No se disponen de datos suficientes que apoyen la administración de AAT si el paciente presenta una obstrucción grave del flujo aéreo, (FEV₁ ≤ 35%), o una obstrucción leve del flujo aéreo (FEV₁ ≥ 50-60%).
  
• 5. No existe evidencia suficiente respecto a los posibles beneficios del tratamiento sustitutivo en los pacientes con trasplante de pulmón. Actualmente hay autores que aceptan el empleo de tratamiento sustitutivo exclusivamente durante los episodios de infección y/o rechazo agudo del injerto.
  
  

En el año 2003 las sociedades científicas americana y europea consensuaron los criterios de diagnóstico y tratamiento sustitutivo de los pacientes con DAAT basándose en la experiencia clínica, en los datos obtenidos de los distintos registros de pacientes con DAAT y en la evidencia científica disponible (tabla 1). Estos criterios de diagnóstico y tratamiento se publicaron en el documento American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Standards for Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 antitrypsin Deficiency (Am J Respir Crit Care Med 2003: 818-900).

Tabla 1: Evidencia científica tratamiento sustitutivo del DAAT archivo PDF (17,3 KB)

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS DAAT:

1. Manifestaciones clínicas

• a. EPOC de aparición entre 35 y 40 años en fumadores. Los no fumadores raramente desarrollan síntomas respiratorios antes de los 50 años.
  
• b. Disnea de esfuerzo (84%).
  
• c. Tos crónica (42%).
  
• d. Respiración sibilante.
  
• e. Marcadores de asma (sibilancias, falta de respuesta a broncodilatadores, atopia, incremento de IgE) (22%).
  

2. Función pulmonar

• a. Espirometría: reducción de FEV1 y CVF normal o reducida.
  
• b. Incremento del volumen residual y de la capacidad pulmonar total.
  
• c. Como consecuencia del enfisema pulmonar disminución del intercambio gaseoso.
  
• d. Disminución marcada de la PO2 e incremento de la diferencia entre el oxígeno alveolar-arterial.
  
• e. Radiología: Enfisema, bronquiectasias.
  
  • i. Radiografía de tórax: en los estadios avanzados de la enfermedad, hiperinflación y aumento de la radioluminiscencia del pulmón, principalmente en los segmentos inferiores y aplanamiento del diafragma.
    
  • ii. Tomografía axial computerizada: mayor sensibilidad para la detección y cuantificación del enfisema. En el déficit severo de AAT se caracteriza por el hallazgo de enfisema panacinar.
    

3. Pruebas de laboratorio

• a. Determinación de los niveles de AAT en plasma: se consideran niveles séricos normales como mínimo 80 mg/dL (11 mM/L). Dicho nivel se considera protectivo basado en la observación de que individuos con déficit moderado (Pi SZ) con niveles por encima de dicho valor no presentan riesgo incrementado de enfisema. El nivel de AAT es particularmente importante en pacientes con enfisema pulmonar de comienzo precoz con/sin antecedentes de fumador.
  
• b. Determinación de las variantes de los fenotipos de AAT o tipo de Pi.
  
• c. Pruebas de función hepática (AST, ALT, GGT, bilirrubina, albúmina, pruebas de coagulación, alfa-fetoproteína).
  

.

PARÁMETROS DE PROGRESIÓN

1. Espirometría: Velocidad de descenso del FEV1:

• a. Individuo sano: descenso de 25-30 ml/año
  
• b. Déficit de AAT: descenso de 60 ml/año
  
• c. Déficit de AAT en fumadores: 70-100 ml/año
  
  

Un aspecto importante a considerar es que los fumadores AAT-deficientes que sufren un descenso acelerado de su función pulmonar, pueden restablecer la velocidad de descenso normal de la misma cuando dejan de fumar. Según varios estudios el descenso anual de FEV₁ en fumadores con déficit de AAT se encuentra alrededor de 130 ml, y 70 ml en ex-fumadores. En una serie publicada más recientemente, en 1999, demuestra un descenso de 70 ml en fumadores, 41 ml en exfumadores y de 47 ml/año en no fumadores, indicando una velocidad de descenso similar en fumadores y no fumadores.

Se considera que un descenso anual de FEV₁ ≥ 80 ml es un valor elevado. Dicho descenso se espera que se produzca en el 50% de los pacientes con FEV₁ entre el 31-50%.

Se recomienda la determinación anual del descenso de FEV₁, comparando el resultado de al menos 3 espirometrías realizadas tras la inhalación de un broncodilatador (cuando los pacientes están clínicamente estables) a intervalos de 6 meses durante un período de 18 meses (preferiblemente 2 años)

2. Tomografía axial computerizada: aunque hay datos que sugieren que cuantificar la magnitud del enfisema pulmonar utilizando parámetros densitométricos podría ser una exploración sensible y específica en la evaluación del progreso de la enfermedad, la evidencia y la experiencia clínica son insuficientes para realizar recomendaciones sobre la utilización normalizada del TAC como parámetro de progresión del enfisema.

3. Marcadores bioquímicos: Los niveles de desmosina en orina están aumentados en fumadores con un rápido descenso de su función pulmonar. Sin embargo no existe evidencia suficiente que demuestre su utilidad como marcador de la progresión de la enfermedad pulmonar

REGISTRO GALLEGO DE PACIENTES CON DAAT

Debido a la escasa prevalencia del DAAT, se ha propuesto la creación de registros de pacientes en cada país con el objetivo de conocer las características y la frecuencia de esta enfermedad y establecer criterios homogéneos sobre tratamiento y seguimiento de pacientes con DAAT, ofrecer información a los médicos que tratan esta enfermedad y a los pacientes afectados de la misma, incrementar el conocimiento con el fin de disminuir su infradiagnóstico y recoger información acerca de la evolución funcional, la frecuencia del tratamiento sustitutivo y la posible aparición de efectos adversos con este tratamiento. En España, el Registro Nacional existe desde el año 1.993.

En los últimos meses se ha visto la necesidad de crear una Comisión farmacoterapéutica en el ámbito de la Comunidad Autónoma de Galicia con el fin de servir como órgano consultivo de asesoramiento sobre la utilización segura y eficaz de la farmacoterapia del DAAT. Esta Comisión trabajará en permanente contacto con otros Registros de pacientes con DAAT existentes España.

Objetivos del registro

• 1. Conocer las características y la frecuencia del DAAT en Galicia.
• 2. Establecer criterios homogéneos en nuestra comunidad autonóma sobre tratamiento y seguimiento de pacientes con DAAT.
• 3. Ofrecer información a los médicos que traten a estos pacientes en Galicia.
• 4. Ofrecer información a los pacientes con DAAT de nuestra comunidad autónoma.
• 5. Incrementar el conocimiento e intentar disminuir el infradiagnóstico o el retraso en el conocimiento del DAAT.
• 6. Recoger información acerca de la evolución funcional, la frecuencia del tratamiento sustitutivo y la posible aparición de efectos adversos con este tratamiento.
• 7. Ofrecer asesoramiento para facilitar el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con DAAT, así como posibilitar los cambios de estilo de vida necesarios para un correcto control de la enfermedad.
  

Criterios de inclusión en el registro

• 1. Concentraciones de AAT en suero inferiores al 35% de las consideradas normales (<50 mg/dl o <11 uM)
  
• 2. Fenotipo PiZZ u otras variantes deficientes de forma homocigota.
  
• 3. Fenotipo SZ.
  

Identificación de individuos con déficit de AAT

La evidencia disponible establece la realización de pruebas diagnósticas en los siguientes casos:

• 1. Aparición temprana de enfisema pulmonar (< 45 años): Adultos sintomáticos con enfisema, EPOC o asma que no revierte tras el tratamiento con broncodilatadores.
  
• 2. Enfisema pulmonar en ausencia de factores de riesgo reconocidos (tabaco, exposición ocupacional a tóxicos, etc)
  
• 3. Enfermedad hepática de etiología desconocida.
  
• 4. Adultos con paniculitis necrotizante.
  
• 5. Familiares consanguíneos de pacientes con déficit conocido de alfa-1-antitripsina.
  
  
  

Son discutibles en:

• 1. Bronquiectasias de origen desconocido.
  
• 2. Adolescentes con obstrucción permanente del flujo aéreo.
  
• 3. Asintomáticos con espirometría normal y sin factores de riesgo.
  
• 4. Adultos con vasculitis antiproteinasa-3-positiva (vasculitis C-ANCA-positiva).
  
  

.

Criterios Tratamiento sustitutivo con AAT
Los criterios de tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina siguen los pautas internacionales:

• Se inicia el tratamiento con una dosis de 60 mg/kg de peso semanales durante 3 semanas.
  
• La mayoría de los pacientes continua con una pauta de 180 mg/Kg de peso cada 3 semanas.
  

Según la evidencia actual el tratamiento sustitutivo con AAT por vía intravenosa está justificado cuando se cumplen los siguientes criterios (algoritmo de actuación en la figura 1):

• 1. Edad > 18 años.
  
• 2. Fenotipo Pi ZZ u otras formas deficientes.
  
• 3. Déficit de AAT con niveles inferiores a 11 mM/L
  
• 4. Presencia de enfisema pulmonar.
  
• 5. Obstrucción moderada del flujo aéreo (FEV1 35-60%).
  
• 6. No fumadores o exfumadores.
  

Figura 1: Indicaciones de inclusión en registro y tratamiento sustitutivo.

ANEXO 1: CRITERIOS PARA LA DETERMINACIÓN DE LOS NIVELES SERICOS DE ALFA-1-ANTITRIPSINA*.

• 1. Confirmación de la ausencia del pico de alfa-1-antitripsina en electroforesis de proteínas séricas.
  
• 2. Enfisema pulmonar de inicio precoz (independientemente de historia de tabaquismo).
  
• 3. Familiares consanguíneos de pacientes con déficit conocido de alfa-1-antitripsina.
  
• 4. Historia de disnea y tos en varios miembros familiares, ya sean de la misma o diferentes generaciones.
  
• 5. Pacientes con hepatopatía de origen desconocido.
  
• 6. Todos los pacientes con EPOC
  
• 7. Pacientes adultos con bronquiectasias de etiología desconocida.
  
• 8. Pacientes con asma con espirometria no retorna a la normalidad tras tratamiento brocodilatador.
  
• 9. Pacientes con paniculitis de origen desconocido y vasculitis anti-3-proteinasa (C-ANCA vasculitis positiva).
  
  

*American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Standards for Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 antitrypsin Deficiency (Am J Respir Crit Care Med 2003: 818-900).

ANEXO 2: Formulario del Registro Gallego de Pacientes con déficit de alfa-1-at

archivo PDF (96KB)

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